V prvním dílu jsme se zaměřili na novinku (EchoCRT), tentokrát se podíváme do minulosti na jednu ze studií, díky kterým předepisujeme pacientům po infarktu myokardu betablokátory. Pomalu začneme také trochu probírat taje a spletitosti metodologie takové studie.
Studie CAPRICORN (CArvedilol Post-infaRct survIval COntRolled evaluatioN) byla vydána v roce 2001 v časopise Lancet. Už to nám říká, že nejspíše půjde o velmi důležitou studii, jelikož Lancet je zřejmě druhý nejdůležitější časopis v medicíně po New England Journal of Medicine a jeho impact factor se pohybuje okolo 40.
Jaká tato studie byla?
- prospektivní
- multicentrická (= podílelo se na ní více nemocnic, zde konkrétně 163 nemocnic v 17 zemích)
- randomizovaná (= pacienti byli náhodně rozděleni na skupinu dostávající carvedilol a na skupinu dostávající placebo)
- dvojitě zaslepená (= ani lékař ani pacient nevěděli jestli ten který pacient dostává placebo nebo carvedilol)
Co to znamená? Že se jedná o vysoce kvalitní studii. Randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie patří mezi nejdůležitější důkazy evidence-based medicine a proto mají takovou váhu při tvorbě guidelines. Minimalizují totiž riziko vzniku bias. Přesto je třeba mít na paměti, že i takové studie mají své nedostatky.
Studie CAPRICORN vznikla proto, že předchozí studie sice prokázaly efektivitu betablokátorů u pacientu po infarktu myokardu, zaměřili se ale většinou na méně rizikové pacienty z nichž jen někteří měli srdeční selhání. Tato studie se proto zaměřila na pacienty po infarktu myokardu s EF levé komory pod 40%. Ptala se: "Zlepší se prognóza pacientů po infarktu, kteří mají zhoršenou funkci levé komory (EF pod 40%), když jim budeme předepisovat betablokátory?".
Do studie bylo nakonec zařazeno 1959 pacientů. Když pročítáme studie, musíme si vždy uvědomit, jaká má studie vstupní kritéria (inclusion criteria) a naopak kritéria, která pacientovi do studie neumožní vstoupit (exclusion criteria). Abychom totiž výsledky studie mohli uplatnit v klinické praxi, musíme mít představu, jestli by se pacient do dané studie vůbec dostal - a jak moc jsou tedy výsledky studie "přenosné" pro tohoto našeho konkrétního pacienta.
Vstupní kritéria studie CAPRICORN:
- věk 18 let a výše
- 3-21 dní po infarktu myokardu
- EFLK 40% a méně a/nebo wall motion index 1,3 nebo méně
- léčba ACE inhibitory již alespoň 48 hodin, pokud nebyla intolerance
Vylučovací kritéria studie CAPRICORN:
- pacienti, kteří i po akutní fázi infarktu potřebovali intravenózní diuretika nebo inotropní látky
- špatně kontrolované srdeční selhání
- špatně kontrolovaná hypertenze
- hypotenze (TKs <90 mmHg)
- nestabilní angina pectoris
- špatně kontrolovaný diabetes mellitus na inzulinové terapii
- bradykardie (<60/min)
- pacienti, kteří měli indikované betablokátory z jiného důvodu
- terapie inhalovanými beta-2-agonisty a/nebo steroidy
Vidíme jak důležité je znát vstupní a vylučovací kritéria studie. Například jsme zjistili, že tato studie nám toho neříká moc o velké skupině pacientů s CHOPN (Chronickou Obstrukční Plicní Nemocí), kteří jsou často na terapii beta-2-agonisty a steroidy.
Všech 1959 pacientů bylo randomizováno 1:1 k užívání placeba a nebo k užívání carvedilolu. Carvedilol byl titrován k nejvyšší dobře tolerované dávce do maxima 25mg dvakrát denně.
Follow-up (= doba sledování pacientů) trval průměrně 1,3 roku.
Další důležitý údaj! Znamená to, že tato studie nám neříká nic o tom, jak působí betablokátory, když jsou podávány pacientům třeba 10 let. Můžeme samozřejmě odhadovat, ale jistí si být nemůžeme. U follow-up je také důležité najít si ve studii v jakém procentu byl úspěšný. Follow-up se provádí většinou kontrolou v nemocnici, nebo telefonicky, nebo prozkoumáním lékařské dokumentace. Jen málokdy je 100%, zvlášť u větších studií jako je tato. Pokud je například follow-up jen 80%, 20% pacientů prostě zmizelo - přestěhovali se? Zemřeli? Měli infarkt? Mrtvici? To nemůžeme tušit, taková studie pak samozřejmě má velká omezení a nemůžeme ji tolik "věřit". Zde se autoři zmiňují, že minimální follow-up všech pacientů byl 3 měsíce. To znamená, že o některých po 3 měsících již neví nic. Bohužel se nezmiňují, kolik takových pacientů bylo.
Nežádoucí účinky:
- Nežádoucí účinky ve studii prakticky nejsou zmíněny, nicméně je důležité si uvědomit, že 174 pacientů léčených placebem a 192 pacientů léčených carvedilolem během studie léky muselo vysadit pro nesnášenlivost (hypotenze, bradykardie etc.), takže nežádoucí účinky se vyskytovaly.
Výsledky CAPRICORN:
- Primární end-point (primární cíl - to hlavní, co chtěli zjistit a na co byla studie stavěná) vyšel prakticky stejně pro placebo i pro carvediolol. Byl to kompozitivní end-point (= spojený): celková mortalita a nebo hospitalizace z kardiovaskulárních důvodů.
- Celková mortalita byla relativně snížená o 23% u pacientů na carvedilolu oproti pacientům užívajícím placebo. P hodnota byla 0,03, to znamená statisticky signifikantní, ale jen těsně.
- Je zajímavé, že celková mortalita byla původně primárním end-pointem této studie, ale v průběhu byla nahrazena novým kompozitním end-pointem (viz výše). V průběhu studie totiž kontrolní komise zjistila, že celková mortalita je nižší než autoři očekávali a studie by neměla dostatečnou "sílu" k prokázání rozdílu (parodoxně ji nakonec měla).
- Celková mortalita byla absolutně snížena o 2.3%.
- Nižší byla i kardiovaskulární mortalita a nefatální infarkty myokardu, celková mortalita je pro nás ale mnohem důležitější ukazatel.
- NNT (Number needed to treat) bylo 43. To znamená, že musíme léčit 43 pacientů po infarktu myokardu s EF pod 40% 1,3 roky carvedilolem abychom JEDNOHO zachránili. To je mimochodem téměř stejné číslo jako vyšlo u ACE inhibitorů.
Více o rozdílu mezi absolutním a relativním snížením mortality a NNT najdete v tomto článku.
 |
| Kaplan-Meierova křivka pro celkovou mortalitu. Studie CAPRICORN. Vidíme jak se "nůžky" křivky roztahují a pacienti s Carvedilolem mají větší a větší benefit s narůstajícím časem. Roztahovaly by se nůžky dál? Můžeme si myslet, že ano, ale na základě tak krátkého follow-up je to opravdu jen dohad. |
Shrnutí:
Z této studie si můžeme odnést, že u pacientů po infarktu myokardu a se sníženou funkcí LK pod 40% betablokátory pravděpodobně snižují celkovou mortalitu, což je v souladu s dalšími studiemi. Je třeba si uvědomit, že efekt není tak dramatický, jak si většinou myslíme (musíme léčit 43 pacientů 1,3 roku, abychom jednoho z nich zachránili). Přesto betablokátory životy zřejmě zachraňují a proto jsou pevně zakotveny v guidelines českých, evropských i amerických. Důležité je, že se jedná o relativně novou studii (2001), která byla prováděna už s užitím relativně moderní léčby infarktu (ACEi (98% pacientů), reperfúze (46% pacientů)). Dřívější studie totiž byly prováděny v éře před zavedením moderní léčby a tak mohly být výsledky samozřejmě úplně jiné. CAPRICORN ale ukázala, že betablokátory fungují i dnešní době.
Studie má i závažné limitace: nedostatečně popsaný follow-up a nežádoucí účinky.
Studie má i závažné limitace: nedostatečně popsaný follow-up a nežádoucí účinky.
Reference:
1. http://download.thelancet.com/pdfs/journals/lancet/PIIS0140673600045608.pdf? id=eaa9pIIeE37_u4EKcrmsu
2. www.theNNT.com
3. http://eurjhf.oxfordjournals.org/content/3/3/381.full.pdf
3. http://eurjhf.oxfordjournals.org/content/3/3/381.full.pdf
Žádné komentáře:
Okomentovat